Onderzoekers van het Erasmus MC en het UMCU/WKZ zagen dat de voedingssupplementen curcumine en genistein een positief effect hadden op mini-darmpjes gekweekt uit cellen van cystic fibrosis-patiënten met de S1251N-mutatie. Met goede moed begonnen ze een klinische studie naar deze veelbelovende stoffen. Helaas bleken patiënten er weinig baat bij te hebben.

Van voedingssupplementen wordt vaak beweert dat ze allerlei heilzame werkingen hebben. Zo ook van curcumine uit geelwortel en genistein uit soja. Deze stoffen zouden een gunstig effect hebben bij bijvoorbeeld reuma en kanker, maar ook bij een deel van de patiënten met de levensbedreigende ziekte cystic fibrosis (CF). Deze laatste bewering wilde Hugo de Jonge wel eens onderzoeken. Hij is associate professor bij de maag- darm- en leverafdeling van het Erasmus MC in Rotterdam en expert op het gebied van CF. Zo ontdekte hij in 1987 dat bij patiënten met deze ziekte de chloride-kanalen in het darmslijmvlies defect zijn. Twee jaar later vonden genetici het bij CF gemuteerde gen - CFTR genaamd - dat inderdaad voor een chloride-kanaal bleek te coderen. Mutaties in dat gen leiden tot ophoping van taai slijm in longen en darm, vandaar de oudere naam taaislijmziekte.

Om te achterhalen of die voedingssupplementen daadwerkelijk iets kunnen betekenen voor CF-patiënten, maakte de projectgroep van De Jonge gebruik van minidarmpjes – ook wel organoïden genoemd - gekweekt uit rectum-biopten van patiënten met de S1251N-mutatie. Deze op twee na meest voorkomende CFTR-mutatie in Nederland werd gekozen omdat het gemuteerde chloride-kanaal alleen een defecte opening maar geen defecte vouwing vertoont, dus in principe gemakkelijker te repareren is dan andere mutaties. `Op deze darmpjes hebben we een combinatie van curcumine en genistein getest. Tot onze verbazing bleken die stoffen gezamenlijk een zeer gunstig effect te hebben op de opening van de chloride-kanalen. Voor ons reden om te kijken of ze bij patiënten eveneens die positieve werking hebben.’

Kalydeco peperduur

Deze goedkope voedingssupplementen zouden volgens De Jonge een mooi alternatief kunnen zijn voor het medicijn ivacaftor. Aan de ontwikkeling daarvan heeft hij zelf ook bijgedragen en het farmaceutische bedrijf Vertex brengt het nu onder de naam Kalydeco op de markt. `Dat middel werkt heel goed op defecte chloride-kanalen maar kost jaarlijks wel 170.000 euro per patiënt. Omdat de introductie van Kalydeco in Nederland op stapel stond, besloten we snel patiënten te werven voor ons onderzoek naar curcumine en genistein. Want eenmaal op de markt, dan zou er wellicht nog weinig animo zijn om mee te doen.’

Om het onderzoek bij patiënten mogelijk te maken, kreeg De Jonge financiële steun van ZonMw vanuit het Programma Translationeel Onderzoek en van de Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS). De studie bestond uiteindelijk uit drie onderdelen, namelijk TICTAC I en II en TRIO. Bij TICTAC I kregen dertien patiënten acht weken lang een mix van curcumine en genistein. Om het effect daarvan te vergelijken met het nieuwe medicijn, moesten dezelfde personen in TICTAC II eveneens acht weken uitsluitend Kalydeco slikken. Tijdens het TRIO-onderdeel kregen patiënten gerandomiseerd of alleen Kalydeco of dit medicijn aangevuld met genistein, een combinatie die uit testen in de minidarmpjes veelbelovend leek. De Jonge: `Uiteraard werkte Kalydeco heel goed. Maar dat hadden we al verwacht. Ook zagen we geen bijwerkingen. Dit laatste gold eveneens voor curcumine en genistein, maar helaas hadden ze in alle gevallen maar weinig effect.’

Lagere dosering

Hoewel de resultaten teleurstellend zijn, heeft de Rotterdamse onderzoeker er ook wel verklaringen voor. Zo moest de dosering van de voedingssupplementen beperkt blijven, zodat die voldeed aan het zogenaamde GRAS-concept (Generally Recognized as Safe) van de FDA. Hogere doseringen, zoals bij de mini-darmpjes, vallen onder de richtlijnen voor medicijnen. De Jonge noemt nog twee factoren die van invloed kunnen zijn op het effect. `De darm van CF-patiënten neemt deze stoffen minder goed op. Meer dan 95 procent ervan verdwijnt via de fecaliën uit het lichaam. Bovendien bleek de afbraak in de lever ook heel groot. Soms kunnen afbraakproducten nog hun effect behouden, maar wij hebben in minidarmpjes aangetoond dat de metabolieten van genistein en curcumine de gemuteerde chloride-kanalen niet meer kunnen activeren.’ Ondanks de bevindingen wil De Jonge CF-patiënten in landen waar Kalydeco onbetaalbaar is, het gebruik van deze voedingssupplementen niet categorisch afraden. `Baat het niet dan schaadt het niet. En bij sommige patiënten zagen we toch een beperkt effect.’

Vervolgonderzoek

De subsidie verstrekt door ZonMw en de NCFS heeft vervolgonderzoek mogelijk gemaakt. De mini darmpjes uit het CF onderzoek zijn verder ontwikkeld en worden nu Europees gebruikt als platform om CF medicatie te testen.

Prof. Hugo de Jonge
Hugo de Jonge, associate professor bij de maag- darm- en leverafdeling van het Erasmus MC in Rotterdam, promoveerde in 1975 op een onderzoek naar cholera en andere diarree-ziekten. Bij deze aandoeningen maken bacteriële toxines hetzelfde moleculaire chloride-kanaal in de darm hyperactief dat bij CF defect is. Stoornissen in zout- en watertransport zijn dus de rode draad in zijn wetenschappelijke carrière.


Het hoofddoel van het programma Translationeel Onderzoek is het versnellen van de overgang van preklinisch naar klinisch onderzoek over de volledige breedte van het medisch-, preventie- en zorgonderzoek. Om de beperkt beschikbare middelen zo goed mogelijk in te zetten, ligt de focus van het programma op klinische fase I/II-studies waarbij er wordt samengewerkt met Samenwerkende GezondheidsFondsen (SGF) en de stichting Topsector Life Sciences & Health (Health~Holland). De monitoring van de projecten wordt uitgevoerd door ZonMw. Het project van dr. Hugo de Jonge wordt gefinancierd door ZonMw en de NCFS (Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting).

Bekijk hier de projectomschrijving van dr. Hugo de Jonge.

Klik hier om terug te keren naar de homepagina van Translationeel Onderzoek.

Tekst John Ekkelboom
Beeld Hugo de Jonge

© ZonMw 2020

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: Onderkant website