Bijeenkomst onderzoeksprogramma Personalised Medicine

Custers, die zelf contactpersoon is voor de NWA-route personalised medicine, wees erop dat het budget verdeeld zal worden over de 25 routes. Zij raadde onderzoekers daarom aan om bij de vorming van consortia breed in te zetten en liefst zoveel mogelijk andere NWA-routes mee te nemen. Naast de drie routes op het gebied van gezondheid (Personalised medicine, Regeneratieve geneeskunde en Gezondheidszorgonderzoek, preventie en behandeling) zijn er ook raakvlakken denkbaar met andere routes, zoals ‘Waardecreatie door verantwoorde toegang tot en gebruik van big data’, ‘Meten en detecteren’ en ‘NeuroLabNL’. Het aangaan van brede coalities past ook in de filosofie van de NWA. Interdisciplinair onderzoek is daarin belangrijk, evenals de wisselwerking tussen fundamenteel en toegepast onderzoek en het leggen van verbindingen tussen wetenschap en samenleving.

Voorstellen zullen worden beoordeeld op de kwaliteit van het voorstel zelf, de kwaliteit van het consortium en de kans op maatschappelijke en wetenschappelijke doorbraken. Alle drie deze criteria wegen even zwaar. Wie nu nog geen consortium bijeen heeft gebracht, is te laat voor de 2018 NWA-call, waarvoor de vooraanmeldingen al op 11 september ingediend moeten zijn. Om die reden opent NWO de volgende NWA-call al in januari 2019.

Swertz presenteerde de tussenstand van een inventarisatie van hiaten in het datamanagement mede namens dr. Jeroen Beliën (VUmc), die door een fietsongeluk niet aanwezig kon zijn. De inventarisatie, door vragenlijsten en interviews met betrokkenen, had een lijst met 129 praktische problemen opgeleverd, die volgens Swertz goed oplosbaar zijn. Sommige hiaten zijn op te lossen door onderlinge afspraken (standaardisering of harmonisering), andere problemen liggen meer op het vlak van de zorgethiek. Een voorbeeld: wanneer een cardioloog een WGS aanvraagt voor de genetica van hartproblemen, zal de uitslag daarop gericht zijn. Het genoom bevat echter potentieel ook informatie over andere (erfelijke) aandoeningen van dat individu. Een onderzoeker die vervolgens met die WGS-data aan de slag gaat, kan dingen te weten komen die voor de aanvragende cardioloog en voor de patiënt verborgen zijn gebleven. Er zijn ook juridische kwesties die aandacht vragen, bijvoorbeeld of en hoe WGS-data van patiënten opgeslagen mogen worden en hoe we voorkómen dat van hetzelfde individu herhaaldelijk een WGS gemaakt wordt. Een deel van de gevonden hiaten staat centraal in een recente call van het programma Personalised Medicine. Andere hiaten zullen in volgende calls aan bod komen, of moeten in een andere context worden opgelost. Swertz kondigde ook aan dat de werkgroep datamanagement een analyse zal publiceren van de gevonden hiaten, bijvoorbeeld in de vorm van een white paper.

De werkgroep Methodologie van waardebepaling voorspellende testen (voorzitter: dr. Annemieke de Vries, RIVM) is begonnen met een inventarisatie van bestaande methoden en initiatieven om de waarde van tests te bepalen. Aansluitend bij de gedachte van Value Based Health Care onderscheiden zij drie vormen van waarde: technisch, allocatief en persoonlijk. Technische waarden hebben betrekking op de methoden en de achterliggende wetenschap. Is de test valide en betrouwbaar, sensitief en specifiek? De allocatieve waarde van een test informeert over de meerwaarde van de test ten opzichte van alternatieve uitgaven aan andere interventies en helpt dus bij keuzes maken over het verdelen van middelen en voorzieningen.
De persoonlijke waarde geeft aan of de test het individu (burger, patiënt) relevante informatie geeft over de doelen die hij of zij wil bereiken.

Waardebepaling langs deze lijnen kan behulpzaam zijn bij het toepassen van voorspellende testen in elke context en is essentieel bij de toepassing van een test voor het screenen van grote groepen mensen. In de presentatie werd de hielprikscreening dan ook als casus gebruikt. Er zijn duidelijke internationale criteria, die als grondslag dienen voor een discussie tussen verschillende groepen betrokkenen (ouders/patiënten, zorgverleners, onderzoekers, professionals die betrokken zijn bij de uitvoering). Het ‘pakket’ van tests dat wordt uitgevoerd op het hielprikbloed wordt gewogen aan de hand van technische criteria (goede kwaliteit test, voorspellende waarde), allocatieve criteria (kosten en baten van vroegtijdige opsporing) en persoonlijke criteria (goede begeleiding en zorg na een positieve testuitslag). Uit de weging van deze uiteenlopende criteria kan naar voren komen dat een test nog nader onderzocht moet worden, zoals gebeurd is in de CHOPIN-studie voor cystic fibrosis. In deze brede studie is gekeken naar de meerwaarde van vroege opsporing voor de gezondheid van CF-patiënten, naar de technische aspecten van de test, maar ook naar kosten en ethische aspecten. Kortom, waardebepaling vraagt altijd een veelzijdige benadering, waarin de perspectieven van de verschillende stakeholders worden meegenomen.

In de levendige interactie met de zaal passeerden diverse onderwerpen de revue. Het zou wenselijk zijn als onderzoekers al vroeg tijdens het ontwikkelen van een biomarker zouden stilstaan bij de potentiële toepassingen. Nu wordt het onderzoeksgeld wel geïnvesteerd in het vinden van associaties, maar ontbreekt de translationele pijplijn, waarin de toepassing van zo'n associatie als test in kaart wordt gebracht. Een andere vraag ging in op de beoordeling van de waarde van tests in het kader van personalised medicine. Daar zal het probleem zijn de verschillende aspecten te evalueren in een klinische studie, omdat het lastig is grote aantallen identieke individuen aan te wijzen. De werkgroep hoopt de komende tijd richting te geven aan een oplossing voor deze knelpunten voor waardebepaling van voorspellende testen in het kader van Personalised Medicine.

De servicedesk is ondergebracht bij Health RI en bouwt voort op de ELSI-kennis die aanwezig is bij COREON en BBMRI-NL en door eerdere projecten van Schmidt's onderzoeksgroep (NKI-AVL). Het brein achter het hele project is een netwerk van deskundigen op diverse terreinen. Sommige vragen zijn met het wetboek in de hand te beantwoorden, bij andere ELSI-kwesties zal overleg tussen verschillende betrokkenen nodig zijn. Wie de website bezoekt, ziet nu al antwoorden op een aantal actuele en relevante vragen. Het is de bedoeling dat deze informatie in de komende jaren groeit door de vragen die vanuit de praktijk worden gesteld. Deze mogelijkheid zal in juli 2018 beschikbaar komen via de website (www.elsi.health-ri.nl). Wanneer een vraag binnenkomt, wordt bekeken welke deskundigen deze kunnen beantwoorden. Het kernteam houdt alle vragen bij en signaleert zo ook of er brandende kwesties leven in het veld.

De ELSI-servicedesk vervult zo een aantal functies: zij bevordert harmonisatie en onderlinge afstemming, faciliteert het delen van informatie en helpt bij het signaleren van problemen. Als bijvoorbeeld de invoering van de nieuwe Algemene verordening gegevensbescherming (AVG) veel vragen oproept bij onderzoekers die bijvoorbeeld WGS-data bewaren, kan de helpdesk bijdragen aan het vinden van juridisch verantwoorde antwoorden. Voorwaarde voor een goedlopende ELSI-servicedesk is dat de onderzoeksinstellingen (UMC’s en anderen) zelf ook actief meedenken over ELSI en bereid zijn hun oplossingen en opvattingen met elkaar te delen.

In de discussie werd duidelijk dat samenwerking tegelijkertijd noodzakelijk en lastig is, doordat juristen en andere ELSI-deskundigen in de verschillende centra uiteenlopende opvattingen kunnen hebben over de interpretatie van de wet of de ethische prioriteiten. Volgens sommige aanwezigen zouden ook subsidiegevers kunnen bijdragen aan harmonisering op het gebied van ELSI, al gaven de meesten de voorkeur aan zelfregulering.

Genetica zal in de toekomst een steeds grotere rol spelen in de zorg en in de preventie. Dat vraagt om integratie van de klinische genetica in de volle breedte van de zorg (netwerkgeneeskunde), met aandacht voor het perspectief van de patiënt en een versterkte samenwerking met aanvragende specialisten. Het spreken van dezelfde taal is daarbij een belangrijke voorwaarde. Het digitale kennisportaal dat VKGN en Erfocentrum aan het inrichten zijn, moet bijdragen aan die gemeenschappelijke kennisbasis. In een pilotproject is de kennisbehoefte bij oncologen, cardiologen en kinderartsen gepeild. Daaruit bleek dat behoefte bestaat aan ondersteuning bij aanvragen, laagdrempelige praktische informatie over verwijzingen en diagnostiek en meer verdiepende informatie over de genetica van het betreffende vakgebied. Bij dat laatste hoort ook kennis over de nieuwste ontwikkelingen, zoals WGS, NIPT, farmacogenetica en CRISPR-CAS.  Het kennisportaal zal de specialisten ook informeren over genetische counseling, met tips en praktische tools zoals educatiemateriaal en mallen voor het tekenen van stambomen. Een tip van Hes: gebruik voor een stamboom een A4tje dwars (‘landscape’) in plaats van rechtopstaand.

In de interactie met de zaal kwam onder meer naar voren dat de uitslag van een WGS voor de gemiddelde specialist moeilijk te interpreteren is en dat de specialist ook terughoudend moet zijn met het mededelen van alle mogelijke details die uit een WGS naar voren kunnen komen. Op de vraag hoe een kennisportaal actueel gehouden moet worden, antwoordde Hes dat dit een punt van zorg is. Het Erfocentrum is een belangrijke continuümfactor, maar het bijhouden van dit portaal vraagt ook om langetermijnfinanciering. In antwoord op een andere vraag vertelde hij dat er al medisch specialisten meedenken over het kennisportaal – de early adaptors zijn volgens hem zeer enthousiast, maar bij anderen bestaat nog koudwatervrees. Rond de klinische genetica zal net als bij vele andere specialismen nagedacht moeten worden over de vergoedingstructuur als de gewenste ontwikkeling richting netwerkgeneeskunde zich voortzet.

Het ELSI consortium binnen het programma Personalised Medicine richt zich op de meest prangende ethische en juridische vragen rond PM, die langduriger onderzoek vereisen. Het zal daarbij uiteraard samenwerken met de ELSI-servicedesk (zie boven). Ook wil het consortium bijdragen aan een goede governance structuur en een duurzaam normatief kader op het gebied van personalised medicine. De vijf partners in het consortium (naast penvoerder Universiteit Maastricht, Erasmus MC, de beide Amsterdamse umc’s en het UMC Utrecht) werken gezamenlijk aan vijf hoofdthema's.

Informed consent in de klassieke vorm gaat uit van een doelgerichte test. Bij WGS is veel meer informatie uit de testuitslag te halen. Pogingen dit op te lossen door een ‘algemeen informed consent’ zijn in strijd met de letter en de geest van de wet. Onderzoekers gaan in de praktijk kijken hoe het nu werkt, als basis voor nieuwe voorstellen.

Opportunistisch screenen houdt in dat bij iedereen die met de gezondheidszorg in aanraking komt, tevens een WGS wordt uitgevoerd. De voor- en nadelen van een dergelijke aanpak bij kinderen en volwassenen zullen terdege worden onderzocht en besproken.

Responsible innovation werpt een kritische ELSI blik op innovaties die nu al (bijna) rijp zijn voor klinische toepassing, zoals bijvoorbeeld organoids (mini-orgaantjes gekweekt van stamcellen uit patiëntenmateriaal) of somatic gene editing (het aanpassen van genen in lichaamscellen). Waar zijn kansen voor betere zorg? Wat zijn knelpunten?

Lerende zorgsystemen vormen een van de pijlers voor personalised medicine. In zo'n systeem vervagen de grenzen tussen diagnostiek en screening en tussen zorg en research. De ethische en juridische implicaties worden bestudeerd.

Juridische kwesties vormen de vijfde pijler, waarbij de onderzoekers zich in eerste instantie zullen richten op de grootste uitdagingen, zoals privacy en patiëntenrechten.

In de werksessie werd al snel duidelijk dat de AVG weliswaar belangrijk is, maar zeker niet de enige relevante wet op het gebied van (zorg)gegevens. Door de komst van de AVG, gebaseerd op de nieuwe Europese privacyrichtlijnen (GDPR), verandert er op hoofdlijnen niet zoveel, geeft juriste Marjolein Timmers aan. Wel is de introductie van de AVG een goede aanleiding om weer eens kritisch te kijken naar de manier waarop we omgaan met gegevens en met de persoonlijke levenssfeer van patiënten en mensen die meedoen aan wetenschappelijk onderzoek.

De kaders van de AVG en van andere wetten, zoals de WGBO, bieden ruimte voor interpretatie. Veel onderzoekers benoemden dan ook het probleem dat juristen in verschillende ziekenhuizen en umc's niet dezelfde interpretatie van de wet hanteren. Er kwamen ook andere knelpunten naar voren, zoals het vinden van betrouwbare klinische data in samenhang met WGS-data. Los van de ELSI-aspecten van deze koppeling is het ook praktisch soms lastig doordat elektronische dossiers niet zo geschikt zijn voor wetenschappelijk onderzoek. Bij het delen van data is telkens sprake van een balans tussen vertrouwen en wantrouwen - wie controleert bijvoorbeeld of onderzoekers zich daadwerkelijk houden aan de data transfer agreement (DTA)? Wanneer data gedeeld worden met internationale collega's wordt deze vraag misschien des te urgenter. Daar komen ook nog vragen bij over verantwoordelijkheden: waar worden data opgeslagen, wie is aansprakelijk.

En dan zijn er diverse kwesties die rechtstreeks samenhangen met de bijzondere aard van WGS-data. Hoeveel herkenningspunten in het genoom (SNP’s) zijn er nodig om een uniek individu te karakteriseren en in hoeverre hangt dat af van de voortschrijdende wetenschap en techniek? Hoe gaan we om met het gegeven dat het genoom van een individu relevante informatie bevat over diens naaste verwanten - die misschien geen toestemming hebben gegeven voor onderzoek of niet lastig gevallen willen worden met kennis over hun erfelijkheid? Wanneer iemand meedoet aan onderzoek, heeft hij dan recht op zijn WGS-data? Is dat technisch haalbaar en ethisch wenselijk? Één ding is duidelijk: het is nodig dat er grondig wordt nagedacht over deze en andere vragen en dat er zoveel mogelijk landelijke consensus overkomt, zodat onderzoekers data kunnen uitwisselen in het vertrouwen dat zij juridisch en ethisch juist handelen.

Vanuit het Onderzoeksconsortium Ethiek en recht wordt onderzoek gedaan naar het tiered-layered-staged model voor informed consent. Een onderzoeker zal bij de verschillende umc's aanwezig zijn bij gesprekken tussen arts en patiënt om te onderzoeken of dit model in de praktijk gebruikt wordt en of dit bevalt. Ook wordt er bekeken hoe men dit in het buitenland (België) doet.

Bij deze bezoeken wordt meteen onderzocht welke verschillen er bestaan in de gesprekken en formulieren omtrent informed consent bij de verschillende umc's. Het RADICON project is er op gericht het informed consent binnen de umc’s te standaardiseren. Er is gebleken dat er nog verschillen bestaan en deze kunnen dus meteen geïnventariseerd worden. Binnen RADICON wordt ook onderzocht hoe het delen van data opgenomen kan worden in het informed consent. Voor vervolgonderzoek na genetische diagnostiek kan het noodzakelijk zijn dat data gedeeld worden. Omdat dit een gevoelig punt is, zeker in het kader van de AVG, is dit punt uitgebreid bediscussieerd in het consortium en tijdens de bijeenkomst. Afgesproken is dat ervaringen met bestaande verschillende formulieren voor het delen van data geëvalueerd worden. Op dit moment ontbreekt nog informatie over de wensen van de patiënten op het gebied van informed consent. Vaak is het lastig voor patiënten om precies te weten wat er bedoeld wordt en wat de implicaties kunnen zijn. Een keuzehulp zou verduidelijking kunnen bieden. Deze moet dan wel levendige voorbeelden bevatten om moeilijke begrippen tastbaar te maken. Ook is de mogelijkheid van opt-in/opt-out in het formulier genoemd. De drie partijen spreken af dat RADICON zich richt op een goede samenwerking en standaardisering binnen de umc’s, De ELSI-servicedesk pakt kleine praktische vragen op en de complexere vraagstukken worden onderzocht binnen het consortium.

Het consortium zal de beleving van de patiënt gaan evalueren.

Het delen van data is cruciaal om Personalised Medicine te kunnen realiseren. Zo zijn grote datasets noodzakelijk om onderzoek te kunnen doen naar zeldzame (varianten van) ziekten en het toepassen van machine learning. Ook voor kwaliteitscontrole (peer review) en omwille van de transparantie is het belangrijk dat data vindbaar en toegankelijk (FAIR) worden opgeslagen. Het uitwisselen van data stuit echter op diverse problemen. Technische problemen worden vaak genoemd, maar in de praktijk gaan daaronder vaak andere barrières schuil, zoals gebrek aan tijd en mankracht, onwil en ethisch/juridische beperkingen.

Het uitwisselen van data (en iets vergelijkbaars geldt voor biomaterialen) kost tijd en energie. Die kosten zouden zichtbaarder moeten worden voor de aanvrager en soms zou er een kostendekkende vergoeding gevraagd kunnen worden. Het is volgens aanwezigen onwenselijk hier een business model van te maken voor de financiering van toekomstig onderzoek. Ook de kosten van dataopslag moeten op een andere manier gedekt worden. Subsidiegevers werden uitgedaagd te onderzoeken of het mogelijk is om bij onderzoeksprojecten ook de eerste vijf jaar dataopslag mee te financieren. Eigenaars van databestanden hebben nu nog weinig incentives om deze data met anderen te delen. Co-auteurschap bij wetenschappelijke publicaties kan zo'n incentive zijn, maar er kunnen ook nieuwe vormen worden gezocht om credits te geven.

In de gesprekken binnen deze werksessie kwamen ook enkele knelpunten naar voren, zoals het feit dat zorgdata vaak veel vrije tekstvelden bevatten die moeilijk te coderen/anonimiseren zijn. Bij het opslaan van data aan de bron zou al nagedacht moeten worden over de implementatie van FAIR-principes. Een ander knelpunt is het feit dat de aios en anderen die het onderzoek uitvoeren, vaak weinig zicht hebben op de Data Transfer Agreement (DTA) die door hun leidinggevende is getekend. Hoofdpunten uit de DTA en met name de inhoud van de consent van patiënten/proefpersonen zouden onlosmakelijk aan de dataset gekoppeld moeten worden.

Een ander belangrijk punt van discussie was het eigenaarschap van data. Zijn data van de patiënt, van de onderzoeker, de subsidiegever? Juridisch gezien zijn data van niemand, maar kunnen we wel afspreken wat er met data gebeurt, wie er verantwoordelijk is en hoe we garanderen dat de wens van de patiënt/proefpersoon gerespecteerd wordt. Daarbij is het bijvoorbeeld een goed idee te zorgen dat er onafhankelijke personen en/of patiënten zitting hebben in Data Access Committees.

De deelnemers aan deze werksessie, met zeer verschillende achtergronden, kregen in 3 groepen een casus toegewezen om te bediscussiëren. Dit betrof de volgende voorspellende testen:

• Gebruik van WGS bij Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) om patiënten voor gerichte (immuun)behandeling te selecteren (TANGO-studie);
• Gebruik van WGS als eerste diagnostische test in het zorgpad van patiënten met verdenking op een zeldzame erfelijke aandoening (WGS-first studie);
• Het vaststellen van dragerschap van (autosomaal) recessieve aandoeningen bij paren met een kinderwens zonder belaste familie-anamnese (Preconceptionele dragerschapsscreening).

Aan de hand van een aantal vragen was het de bedoeling dat men inzicht kreeg in de verschillende typen waarde die van belang zijn voor de verschillende stakeholders. Zo werd er onder andere aandacht besteed aan welke maten er momenteel beschikbaar zijn of worden gemeten in lopend onderzoek om inzicht te krijgen in de (meer)waarde van de testen uit de casussen. Aansluitend werd er gepeild of dit ook de maten zijn waarmee een beleidsmaker/verzekeraar/toepasser/patiënt kan beslissen of de voorspellende test waardevol is.

Het werd duidelijk dat vooral voor innovatieve testen er vaak niet alleen meerwaarde is voor de patiënt die deelneemt aan de studie, maar ook voor de patiënt van de toekomst doordat er in de studie kennis en ervaring wordt opgedaan. Dit laatste wordt niet altijd gemeten en/of als meerwaarde gedefinieerd bij het uitvoeren van health technology assessment. Daarnaast bleek ook dat consensus bereiken over welke maten van belang zijn voor een goed inzicht in de (meer)waarde van een (potentiële) voorspellende test zeer tijdrovend en complex kan zijn. Dit wordt veroorzaakt doordat hiervoor verschillende stakeholders, met wellicht ieder een net andere visie op de belangrijke waarde van een test, zullen moeten afstemmen.

Elke arts zou over vijf jaar genetisch onderzoek als diagnostisch middel moeten kunnen gebruiken. De complexe diagnostiek en WGS wordt door de Klinisch Genetische centra gedaan, maar eenvoudiger testen kunnen in de perifere ziekenhuizen en bij de huisarts uitgevoerd worden. Dat is het doel van de e-learning van het Kennisportaal. Hier zijn nog de nodige barrières te overwinnen zoals financiering, het aanpassen van werkwijzer en processen en tijdgebrek. Ook het delen van data en samenwerking tussen specialismen is nog een uitdaging. Om verkeer naar de website te creëren zou het Kennisportaal in de opleiding van 4e jaars geneeskunde studenten opgenomen kunnen worden. Andere suggesties zijn het identificeren en mobiliseren van early adapters. Zij kunnen reclame maken en aangeven wat de gebruiker nodig heeft. De wetenschappelijke verenigingen kunnen het Kennisportaal promoten/agenderen op congressen, gesteund door de kopstukken uit het veld. Netwerkfinanciering en accreditatie bevorderen het gebruik. Uiteindelijk zal een vinkje in het EPD – wat is het genetisch profiel – zorgen dat geen arts nog om genoomdiagnostiek heen kan.

Idealiter weten over vijf jaar alle onderzoekers de ELSI-service desk te vinden. Hierdoor zijn er geen ELSI-obstructies meer voor onderzoek. De moeilijkste issues voor de service desk betreffen vragen omtrent multicenter onderzoek, het gebruik van genetische data en de terugkoppeling van ongezochte bevindingen. Ook hier kunnen early adaptors en kopstukken uit het veld bewustwording genereren bij onderzoekers. Daarnaast kan actief in het onderwijs aandacht besteed worden aan de servicedesk. Best practices kunnen daarbij helpen. Harmonisering van het advies van de METC's kan bewerkstelligd worden via Coreon, epidemiologen en de NFU.

Deelnemers van de werksessie pleiten voor het afdwingen van het gebruik van de ELSI-service desk via TTO's, de wetenschapscommissie, BROK-cursus, subsidievoorwaarden of zelfs verankering in de wet.