Elke dag meerdere bloedneuzen, soms met wel een halve liter bloedverlies tot gevolg: voor patiënten met de ziekte van Rendu-Osler-Weber is het de realiteit. Met steun van ZonMw zoeken prof. dr. Christine Mummery (LUMC) en collega’s naar medicijnen.

Prof. dr. Christine Mummery

Niet iedereen zal ervan gehoord hebben: de ziekte van Rendu-Osler-Weber, oftewel Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). Patiënten met deze zeldzame aangeboren aandoening hebben afwijkende bloedvaten, waardoor zij veel meer risico lopen op een bloeding. Zo’n bloeding kan ontstaan in de hersenen, darmen, lever of een ander orgaan en soms verschrikkelijke gevolgen hebben. Toch ervaren patiënten in het dagelijks leven nog de meeste hinder van neusbloedingen. ‘Een bloedneus klinkt onschuldig, maar patiënten hebben vaak meerdere keren per dag neusbloedingen, waarbij ze soms wel een halve liter bloed verliezen’, vertelt prof. dr. Christine Mummery (LUMC). ‘Ze kunnen nergens naartoe zonder zakdoekjes en bakjes om het bloed in op te vangen. Veel patiënten ontwikkelen ook bloedarmoede.’

Neus dichtnaaien

De ideale behandeling bestaat nog niet. ‘In Nederland proberen artsen neusbloedingen te stoppen door bloedvaten in de neus dicht te branden. Of ze verwijderen het neusslijmvlies en vervangen dat door huid van de arm. Maar daar wordt de neus heel droog van, wat ook erg vervelend is. In Engeland naaien chirurgen de neusgaten van patiënten dicht, zodat het bloed niet naar buiten komt.’ Het is uiteindelijk allemaal symptoombestrijding en vaak keren de problemen terug. ‘We zoeken daarom naar een medicijn dat echt helpt om bloedingen te voorkomen.’

Softenon

In 2010 was er een doorbraak toen bleek dat thalidomide – ook wel bekend als softenon – de neusbloedingen bij HHT-patiënten sterk verminderde. ‘Die ontdekking werd gedaan toen een man met HHT toevallig voor een andere ziekte, multipel myeloom, softenon kreeg voorgeschreven’, licht Mummery toe. ‘Hij merkte dat hij minder last had van neusbloedingen. Maar na de behandeling kwamen de neusbloedingen weer terug. Hij vroeg toen aan zijn arts of hij het medicijn mocht blijven gebruiken.’ Nu had deze man toevallig weinig last van bijwerkingen, en hij kon dus inderdaad thalidomide blijven slikken. ‘Maar thalidomide is een zwaar middel’, zegt Mummery. ‘De meeste patiënten verdragen het niet goed.’

Op zoek naar medicijn

Toch bracht de ontdekking de onderzoekers wel een stap verder. ‘We wisten nu dat het in principe kán, HHT behandelen met een medicijn’, verduidelijkt Mummery. ‘We gingen daarom op zoek naar bestaande medicijnen met soortgelijke effecten als thalidomide, maar dan met minder ernstige bijwerkingen.’ Hiervoor kregen ze subsidie van ZonMw.
Eerst moesten de onderzoekers achterhalen hoe thalidomide de neusbloedingen vermindert. ‘We ontdekten drie werkingsmechanismen: softenon remt ontstekingsreacties, maakt de bloedvaten stabieler én remt de vorming van nieuwe bloedvaatjes. Daarna gingen we op zoek naar bestaande middelen in deze drie categorieën, die alleen of in combinatie misschien HHT kunnen behandelen.’ Dit toepassen van bestaande medicijnen voor andere aandoeningen noemt men repurposing.

Stamcellen

De onderzoekers proberen verschillende medicijnen uit. ‘Dat doen we op muizen, maar ook op bloedvaten die we maakten uit pluripotente stamcellen van patiënten, oftewel stamcellen die nog tot allerlei typen cellen kunnen uitgroeien. Daarnaast kijken we tegelijkertijd naar de effecten bij patiënten.’ Voor dat laatste werkt Mummery samen met het St Antonius ziekenhuis, dat het landelijke expertisecentrum voor HHT herbergt. ‘We includeren voor ons onderzoek alleen patiënten met ernstige HHT bij wie andere behandelingen niet hielpen.’

Organ-on-Chip model om bloedvaten te bestuderen in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT). Endotheelcellen van HHT patient-afkomstig ginduceerd pluripotente stamcellen (paars) vormen zwakke bloedvaten in microfluidic chip dan gezonde endotheelcellen en losse contact met naastliggend gladdespiercellen (groen) (Orlova et al)

Minder neusbloedingen

De medicijnen moeten eerst afzonderlijk getest worden. ‘Over één middel, Itraconozole, hebben we al gepubliceerd’, vertelt Mummery. ‘Het aantal neusbloedingen neemt af, maar de bloedarmoede helaas niet. Hoe dat komt, weten we niet.’ Een andere studie richt zich op de ontstekingsremmer Tacrolimus, meestal gebruikt om afstoting van donororganen te voorkomen. Ook dat blijkt redelijk goed te werken bij muizen en patiënten. ‘We testen het nu op de stamcelmodellen’, aldus Mummery.  

Nieuwe subsidies nodig

Uiteindelijk willen de onderzoekers beschikken over een aantal geneesmiddelen. ‘Na verloop van tijd komen de symptomen namelijk weer terug’, legt ze uit. ‘Een patiënt zou kunnen starten met een middel dat de vorming van nieuwe bloedvaatjes remt, na twee jaar overstappen op een ontstekingsremmer, daarna op een bloedvatstabilisator, enzovoorts.’
Vervolgonderzoek is afhankelijk van nieuwe subsidies. ‘De medicijnen zijn heel duur’, verklaart de hoogleraar. Stellen farmaceuten ze niet gratis ter beschikking voor onderzoek? ‘Nee, want fabrikanten hebben weinig te winnen bij repurposing van medicijnen voor een zeldzame ziekte. Sterker nog, we zouden per ongeluk onbekende bijwerkingen kunnen ontdekken.’

Internationaal samenwerken

De subsidie van ZonMw heeft het onderzoek al wel goed vooruit geholpen. ‘We kunnen met dit geld nog zeker één medicijn onderzoeken. Dat duurt 1 tot 1,5 jaar’, aldus Mummery. ‘Bovendien vonden we dankzij onze ZonMw-studies aansluiting bij het internationale onderzoeksverband Cure HHT, gefinancierd door het Chan Zuckerberg Initiative. We zijn daarbinnen sinds maart   2022 officieel verantwoordelijk voor één onderdeel van de roadmap naar een behandeling.’


Dit project is deel van het Programma Translationeel Onderzoek.

Keer terug naar de homepagina Translationeel Onderzoek.

Tekst Diana de Veld
Beeld Christine Mummery, Orleva et al

© ZonMw 2022

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: Onderkant website