Association between common genetic variation and drug-related valincidents in older persons
Projectomschrijving
Een derde van de 65 plussers valt tenminste jaarlijks. Bij een vijfde van de valincidenten is er sprake van lichamelijk letsel en bij een tiende ernstig letsel, zoals een heupfractuur of hoofdletsel. Een belangrijke valrisicofactor is het gebruik van bepaalde medicijnen. Medicijnen werkzaam op het centraal zenuwstelsel of hart- en vaatstelsel kunnen leiden tot bijwerkingen zoals vallen. Niet iedereen heeft bijwerkingen en dit is gedeeltelijk genetisch bepaald, hierover is echter nog weinig bekend.
Resultaat
In deze studie is naar voren gekomen dat bepaalde genetische varianten een belangrijke rol spelen bij het risico op vallen bij gebruik van slaap- en kalmerende middelen. Bij een middel voor hart- en vaatziekten werd geen belangrijke rol voor genetische variatie ter verklaring van het valrisico gevonden. Vroege herkenning van genetische variatie kan naar verwachting leiden tot voorkoming van valincidenten gerelateerd aan het gebruik van slaap- en kalmeringsmiddelen. Ter bevestiging van klinische toepasbaarheid is verder onderzoek aangewezen.
Richtlijn
Van de onderzoeksprojecten uit het ZonMw programma Goed Gebruik Geneesmiddelen (GGG) is inzichtelijk gemaakt of zij aansluiten bij de richtlijnen en/of modules in de FMS Richtlijnendatabase. Bekijk de bijbehorende richtlijn in de FMS Richtlijnendatabase.
Producten
Auteur: Wood, Andrew R, Esko, Tonu, Yang, Jian, Vedantam, Sailaja, Pers, Tune H, Gustafsson, Stefan, Chu, Audrey Y, Estrada, Karol, Luan, Jian'an, Kutalik, Zoltán, Amin, Najaf, Buchkovich, Martin L, Croteau-Chonka, Damien C, Day, Felix R, Duan, Yanan, Fall, Tove, Fehrmann, Rudolf, Ferreira, Teresa, Jackson, Anne U, Karjalainen, Juha, Lo, Ken Sin, Locke, Adam E, Mägi, Reedik, Mihailov, Evelin, Porcu, Eleonora, Randall, Joshua C, Scherag, André, Vinkhuyzen, Anna A E, Westra, Harm-Jan, Winkler, Thomas W
Magazine: Nature Genetics
Auteur: Kok, Dieuwertje E. G., Dhonukshe-Rutten, Rosalie A. M., Lute, Carolien, Heil, Sandra G., Uitterlinden, André G., van der Velde, Nathalie, van Meurs, Joyce B. J., van Schoor, Natasja M., Hooiveld, Guido J. E. J., de Groot, Lisette C. P. G. M., Kampman, Ellen, Steegenga, Wilma T.
Magazine: Clinical Epigenetics
Auteur: Ham, Annelies C., Swart, Karin M. A., Enneman, Anke W., van Dijk, Suzanne C., Oliai Araghi, Sadaf, van Wijngaarden, Janneke P., van der Zwaluw, Nikita L., Brouwer-Brolsma, Elske M., Dhonukshe-Rutten, Rosalie A. M., van Schoor, Natasja M., van der Cammen, Tischa J. M., Lips, Paul, de Groot, Lisette C. P. G. M., Uitterlinden, André G., Witkamp, Renger F., Stricker, Bruno H., van der Velde, Nathalie
Magazine: Drugs and Aging
Auteur: van Dijk, S. C., de Jongh, R. T., Enneman, A. W., Ham, A. C., Swart, K. M. A., van Wijngaarden, J. P., van der Zwaluw, N. L., Brouwer-Brolsma, E. M., van Schoor, N. M., Dhonukshe-Rutten, R. A. M., Lips, P., de Groot, C. P. G. M., Smulders, Y. M., Blom, H. J., Feskens, E. J., Geleijnse, J. M., van den Meiracker, A. H., Mattace Raso, F. U. S., Uitterlinden, A. G., Zillikens, M. C., van der Velde, N.
Magazine: Journal of Bone and Mineral Metabolism
Auteur: Ham, Annelies C., Enneman, Anke W., van Dijk, Suzanne C., Oliai Araghi, Sadaf, Swart, Karin M. A., Sohl, Evelien, van Wijngaarden, Janneke P., van der Zwaluw, Nikita L., Brouwer-Brolsma, Elske M., Dhonukshe-Rutten, Rosalie A. M., van Schoor, Natasja M., van der Cammen, Tischa J. M., Zillikens, M. Carola, de Jonge, Robert, Lips, Paul, de Groot, Lisette C. P. G. M., van Meurs, Joyce B. J., Uitterlinden, André G., Witkamp, Renger F., Stricker, Bruno H. C., van der Velde, Nathalie
Magazine: Drugs and Aging
Auteur: Swart, Karin M. A., Ham, Annelies C., van Wijngaarden, Janneke P., Enneman, Anke W., van Dijk, Suzanne C., Sohl, Evelien, Brouwer-Brolsma, Elske M., van der Zwaluw, Nikita L., Carola Zillikens, M., Dhonukshe-Rutten, Rosalie A. M., van der Velde, Nathalie, Brug, Johannes, Uitterlinden, André G., de Groot, Lisette C. P. G. M., Lips, Paul, van Schoor, Natasja M.
Magazine: Calcified Tissue International
Auteur: Moayyeri, A., Hsu, Y.-H., Karasik, D., Estrada, K., Xiao, S.-M., Nielson, C., Srikanth, P., Giroux, S., Wilson, S. G., Zheng, H.-F., Smith, A. V., Pye, S. R., Leo, P. J., Teumer, A., Hwang, J.-Y., Ohlsson, C., McGuigan, F., Minster, R. L., Hayward, C., Olmos, J. M., Lyytikainen, L.-P., Lewis, J. R., Swart, K. M. A., Masi, L., Oldmeadow, C., Holliday, E. G., Cheng, S., van Schoor, N. M., Harvey, N. C., Kruk, M., del Greco M, F., Igl, W., Trummer, O., Grigoriou, E., Luben, R., Liu, C.-T., Zhou, Y.
Magazine: Human Molecular Genetics
Auteur: Pers, Tune H., Karjalainen, Juha M., Chan, Yingleong, Westra, Harm-Jan, Wood, Andrew R., Yang, Jian, Lui, Julian C., Vedantam, Sailaja, Gustafsson, Stefan, Esko, Tonu, Frayling, Tim, Speliotes, Elizabeth K., Boehnke, Michael, Raychaudhuri, Soumya, Fehrmann, Rudolf S. N., Hirschhorn, Joel N., Franke, Lude
Magazine: Nature Communications
Auteur: van Wijngaarden, Janneke P, Dhonukshe-Rutten, Rosalie AM, van Schoor, Natasja M, van der Velde, Nathalie, Swart, Karin MA, Enneman, Anke W, van Dijk, Suzanne C, Brouwer-Brolsma, Elske M, Zillikens, M Carola, van Meurs, Joyce BJ, Brug, Johannes, Uitterlinden, André G, Lips, Paul, de Groot, Lisette CPGM
Magazine: BMC Geriatrics
Auteur: van Wijngaarden, J. P., Swart, K. M., Enneman, A. W., Dhonukshe-Rutten, R. A., van Dijk, S. C., Ham, A. C., Brouwer-Brolsma, E. M., van der Zwaluw, N. L., Sohl, E., van Meurs, J. B., Zillikens, M. C., van Schoor, N. M., van der Velde, N., Brug, J., Uitterlinden, A. G., Lips, P., de Groot, L. C.
Magazine: American Journal of Clinical Nutrition
Auteur: Winkler, Thomas W., Justice, Anne E., Graff, Mariaelisa, Barata, Llilda, Feitosa, Mary F., Chu, Su, Czajkowski, Jacek, Esko, Tõnu, Fall, Tove, Kilpeläinen, Tuomas O., Lu, Yingchang, Mägi, Reedik, Mihailov, Evelin, Pers, Tune H., Rüeger, Sina, Teumer, Alexander, Ehret, Georg B., Ferreira, Teresa, Heard-Costa, Nancy L., Karjalainen, Juha, Lagou, Vasiliki, Mahajan, Anubha, Neinast, Michael D., Prokopenko, Inga, Simino, Jeannette, Teslovich, Tanya M., Jansen, Rick, Westra, Harm-Jan, White, Charl
Magazine: PLoS Genetics
Auteur: Ham, Annelies C., Swart, Karin M. A., Enneman, Anke W., van Dijk, Suzanne C., Oliai Araghi, Sadaf, van Wijngaarden, Janneke P., van der Zwaluw, Nikita L., Brouwer-Brolsma, Elske M., Dhonukshe-Rutten, Rosalie A. M., van Schoor, Natasja M., van der Cammen, Tischa J. M., Lips, Paul, de Groot, Lisette C. P. G. M., Uitterlinden, André G., Witkamp, Renger F., Stricker, Bruno H., van der Velde, Nathalie
Magazine: Drugs and Aging
Auteur: van Dijk, S.C., Enneman, A.W., van Meurs, J., Swart, K.M.A., Ham, A.H., van Wijngaarden, J.P., Brouwer-Brolsma, E.M., van der Zwaluw, N.L., van Schoor, N.M., Dhonukshe-Rutten, R.A.M., de Groot, L.C.P.G.M., Lips, P., Uitterlinden, A.G., Blom, H., Geleijnse, J.M., Feskens, E., de Jongh, R.T., Smulders, Y.M., van den Meiracker, A.H., Mattace-Raso, F.U.S., van der Velde, N.
Magazine: Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases
Auteur: Zheng, Hou-Feng, Forgetta, Vincenzo, Hsu, Yi-Hsiang, Estrada, Karol, Rosello-Diez, Alberto, Leo, Paul J., Dahia, Chitra L., Park-Min, Kyung Hyun, Tobias, Jonathan H., Kooperberg, Charles, Kleinman, Aaron, Styrkarsdottir, Unnur, Liu, Ching-Ti, Uggla, Charlotta, Evans, Daniel S., Nielson, Carrie M., Walter, Klaudia, Pettersson-Kymmer, Ulrika, McCarthy, Shane, Eriksson, Joel, Kwan, Tony, Jhamai, Mila, Trajanoska, Katerina, Memari, Yasin, Min, Josine, Huang, Jie, Danecek, Petr, Wilmot, Beth, Li, Rui
Magazine: Nature
Auteur: Pers, Tune H., Karjalainen, Juha M., Chan, Yingleong, Westra, Harm-Jan, Wood, Andrew R., Yang, Jian, Lui, Julian C., Vedantam, Sailaja, Gustafsson, Stefan, Esko, Tonu, Frayling, Tim, Speliotes, Elizabeth K., Boehnke, Michael, Raychaudhuri, Soumya, Fehrmann, Rudolf S. N., Hirschhorn, Joel N., Franke, Lude
Magazine: Nature Communications
Auteur: Swart, K M A, Enneman, A W, van Wijngaarden, J P, van Dijk, S C, Brouwer-Brolsma, E M, Ham, A C, Dhonukshe-Rutten, R A M, van der Velde, N, Brug, J, van Meurs, J B J, de Groot, L C P G M, Uitterlinden, A G, Lips, P, van Schoor, N M
Magazine: European Journal of Clinical Nutrition
Auteur: Enneman, Anke W., Swart, Karin M. A., van Wijngaarden, Janneke P., van Dijk, Suzanne C., Ham, Annelies C., Brouwer-Brolsma, Elske M., van der Zwaluw, Nikita L., Dhonukshe-Rutten, Rosalie A. M., van der Cammen, Tischa J. M., de Groot, Lisette C. P. G. M., van Meurs, Joyce, Lips, Paul, Uitterlinden, André G., Zillikens, M. Carola, van Schoor, Natasja M., van der Velde, Nathalie
Magazine: Calcified Tissue International
Verslagen
Eindverslag
Samenvatting van de aanvraag
Background
Falls are a major cause of fractures and other bone and joint disorders in older persons. The use of certain drugs presents an important preventable risk factor for falls and fall-related injuries. The main fall-risk-increasing drugs belong to the psychotropic and cardiovascular compound classes. The majority of fall-risk-increasing drugs is metabolised by a small group of enzymes, the major ones being CYP450 2D6, 2C9, 2C19 and 3A4/5. Furthermore, the metabolism is also dependent on the activity of drug-transporters. For fall-risk-increasing drugs the most relevant known drug-transporters are MDR1/ABCB1 and SLCOB1/OATP1B1. A decreased metabolism or a decreased efflux of fall-risk-increasing drugs could be expected to lead to an increased fall risk. A recent pilot study indicated that there may indeed be an association between polymorphisms in CYP450 2D6 and MDR1 and drug-related fall incidents. Early identification of high risk individuals may lead to a lower rate of falls and fall-related injuries in these groups. Main objective To identify genetic variants that are associated with a high risk of drug-related falls. Methods Associations between common genetic variation in drug metabolizing/transporter genes and falls/fall-related injuries will be studied within B-PROOF, a multi-centre randomized controlled trial, including 3.000 participants. The outcome variable will be the presence of genetic variants leading to a decreased biotransformation rate or efflux of one or more fall-risk-increasing drugs. Falls, drug-use and co-morbidity will be monitored using questionnaires, Falls Calendars and information of treating physicians and pharmacists. These data will be combined with data from 1.365 participants of the Longitudinal Aging Study Amsterdam, of whom the same information has been collected. We will test the obtained relevant polymorphisms with a targeted analysis using the TaqMan allelic discrimination assays. In addition, we will conduct a hypothesis free search for new variants involved in drug-related falling and injury, using the genome wide association approach (Illumina omni-express 700K arrays). A replication study will be performed within The Rotterdam Study (N=7.976), in order to exclude spurious associations. Expected results The proposed study will enable us to identify relevant polymorphisms leading to an increased drug-related fall risk. This will be an important step in pharmacogenetics, since up to now there are only few pharmacogenetic studies addressing clinical endpoints. However, demonstrating the validity of such relationships is needed to establish the value of pharmacogenetics in the clinical setting. The proposed study addresses the usefulness of assessment of polymorphisms relevant for pharmacokinetics, e.g. drug metabolizing enzymes and drug transporters, in a clinical setting as a predictive measure for adverse drug reactions, e.g. falls and fall-related injury. Early identification of these polymorphisms may lead to better, personalised, dose regimens and hence a lower rate of fall-related injury. However, before this last step can be assessed, first a clear relationship between these polymorphisms and drug-related falls needs to be ascertained.