Immuuntherapie is de grootste doorbraak in de behandeling van kanker sinds de ontwikkeling van chemotherapie. Er bestaan verschillende varianten van, maar allemaal stimuleren ze het eigen immuunsysteem om tumorcellen op te ruimen. Prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek) werkt met steun van ZonMw aan een nieuwe vorm van immuuntherapie: T-celreceptor (TCR)-gentherapie. Gebruikmakend van CRISPR-Cas-technieken kan de patiënt in de toekomst op maat gemaakte T-cellen toegediend krijgen om de tumor te bestrijden.

Prof. dr. John Haanen

‘T-cellen zijn afweercellen die allemaal afzonderlijk een uniek stukje eiwit kunnen herkennen’, vertelt John Haanen, hoogleraar translationele immuuntherapie van kanker. ‘In onze jonge jaren worden de T-cellen afgericht. Als een T-cel een eiwitfragment herkent dat heel erg lijkt op onze eigen eiwitten, dan wordt deze T-cel verwijderd. Je wilt tenslotte geen auto-immuunreacties opwekken. Wat overblijft zijn miljarden verschillende T-cellen die reageren op eiwitfragmentjes van bacteriën, virussen, schimmels - en soms ook van kankercellen. ’ Vooral tumoren waarvan het DNA sterk is beschadigd, zoals door Uv-licht bij melanomen of door tabaksrook bij longtumoren, produceren vaak afwijkende eiwitten die sommige T-cellen kunnen herkennen.

Afweercellen opkweken

Bestaande immuuntherapieën maken handig gebruik van het feit dat T-cellen tumoreiwitten kunnen herkennen. Dat geldt bijvoorbeeld voor medicijnen (checkpointremmers) die de rem van het afweersysteem afhalen, waardoor de T-cellen op volle kracht de strijd kunnen inzetten. Hetzelfde geldt voor therapieën waarbij onderzoekers afweercellen afkomstig uit tumorweefsel van de patiënt in het lab opkweken, waarna de arts grote hoeveelheden afweercellen teruggeeft. ‘Dat werkt vaak fantastisch, maar helaas niet bij iedereen’, merkt Haanen op. ‘Daarom werken wij nu aan TCR-gentherapie.’

Groot leger creëren

De hoogleraar legt de gedachte daarachter uit. ‘Tussen al die afweercellen afkomstig uit tumorweefsel van de patiënten zitten óók T-cellen die heel specifiek reageren op eiwitfragmentjes van tumorcellen. Wat nou als we de code van precies die T-celreceptoren uitlezen en inbouwen in normale afweercellen? Dan kunnen we daar een groot leger van creëren om toe te dienen aan de patiënt en daar de tumoren op te ruimen.’

Genen knippen en plakken

Haanens collega dr. Wouter Scheper ontwikkelde een manier om de gezochte T-celreceptoren te identificeren. ‘Hij leest de genetische code van elke individuele T-celreceptor uit en stopt die in normale afweercellen’, licht Haanen toe. ‘Herkennen die afweercellen vervolgens de tumorcellen? En zo ja, waar reageren ze dan precies op? Een eiwitfragmentje van de tumorcel of toch iets anders?’ Een flinke technische uitdaging, maar inmiddels werkt het. ‘We willen straks per patiënt maximaal vijf verschillende T-celreceptoren uit de tumor halen die echt op tumor-eiwitfragmentjes reageren. Hun genetische code bouwen we dan in gewone T-cellen in met behulp van CRISPR-Cas, een DNA-techniek om genen te knippen en plakken. Daarna vermeerderen we ze tot grote aantallen.’
Ook deze techniek hebben de onderzoekers inmiddels onder de knie. ‘We hebben laten zien dat het werkt en dat deze T-cellen zich hetzelfde gedragen als normale T-cellen. We zijn nu bijna klaar om T-cellen te gaan produceren voor patiënten.’

Clean Room. Antoni van Leeuwenhoek

Strenge veiligheidseisen

Voor zo’n product voor patiënten gelden extra veiligheidseisen. ‘We moeten werken volgens de strenge criteria van Good Manufacturing Practice, oftewel GMP. Alles moet steriel zijn, elke grondstof moet exact traceerbaar zijn, enzovoorts. We verwachten binnen een half tot driekwart jaar zover te zijn.’ Daarna moet de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) nog toestemming geven voor de eerste klinische trial, en er moeten nog drie testruns volgen. ‘Daarmee tonen we aan dat ons proces robuust is en dat we bij verschillende patiënten dit soort genetisch gemodificeerde T-cellen reproduceerbaar kunnen maken.

Melanoompatiënten

De onderzoekers hopen in 2023 met de klinische trial te starten. ‘Het doel is om vijf patiënten met uitgezaaid melanoom te behandelen’, vertelt Haanen. ‘Het hele proces, van afname van tumorweefsel tot en met het opkweken van genetisch veranderde T-cellen, kost zo’n drie maanden tijd. We kunnen dus geen patiënten met heel acute ziekte behandelen, tenzij er andere therapieën zijn om die periode te overbruggen.’

Extra mogelijkheden

Haanen ziet veel potentie in de nieuwe therapie. ‘Als het goed blijkt te werken, kun je de therapie ook uitbreiden naar andere kankersoorten’, verwacht hij. ‘En CRISPR-Cas biedt een fantastisch platform met heel veel mogelijkheden. Zo kun je bijvoorbeeld nog andere functies toevoegen aan de T-cel, naast de kankerspecifieke T-celreceptor. Dankzij deze studie kunnen we bovendien ervaring opdoen met het toepassen van deze genetische technieken in de klinische praktijk. Dat is heel waardevol, het zet Nederland op voorsprong.’


Dit project is deel van het Programma Translationeel Onderzoek.

Keer terug naar de homepagina Translationeel Onderzoek.

Tekst Diana de Veld
Beeld John Haanen

© ZonMw 2022

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: Onderkant website