Waarom krijgen zoveel mensen met COVID-19 trombose, oftewel vastgelopen bloedstolsels in de bloedvaten? Die vraag hoopt de Dutch COVID & Thrombosis Coalition te be-antwoorden in het door ZonMw gesubsidieerde onderzoeksproject Caging the dragon.

Dr. Marieke Kruip

‘We willen daarnaast ook onder meer uitvinden hoe we trombose kunnen voorkomen, hoe we kunnen voorspellen welke COVID-19-patiënten trombose krijgen en wat de beste manier is om COVID-19-patiënten met trombose te behandelen’, vertelt projectleider internist-hematoloog dr. Marieke Kruip (Erasmus MC).

Enkele conclusies zijn al getrokken. Zo blijken patiënten in de tweede golf niet minder vaak trombose te hebben dan in de eerste golf. Ook blijkt een hogere dosis antistolling gunstig te zijn voor COVID-19-patiënten op een verpleegafdeling maar niet voor patiënten op de IC.

Om de uiteenlopende onderzoeksvragen van Caging the dragon te kunnen beantwoorden, zijn heel veel deelonderzoeken nodig. ‘Labonderzoek aan buisjes bloed of aan cellen die door het virus zijn geïnfecteerd, data-analyse van grote verzamelingen patiëntgegevens, het ontwikkelen van voorspelmodellen en nog veel meer’, somt Kruip op. ‘Er zijn dan ook heel veel mensen vanuit allerlei verschillende disciplines bij betrokken. Van labonderzoekers tot apothekers, van verpleeghuisartsen tot trombosedienstmedewerkers en van epidemiologen tot intensivisten.’

Alle UMC’s, veel algemene ziekenhuizen en bloedbank Sanquin maken deel uit van de Dutch COVID & Thrombosis Coalition. Kruip: ‘Veel gebeurt in de eigen tijd. Ondanks de ZonMw-subsidie en aanvullende financiering van de Trombosestichting Nederland is er namelijk te weinig geld.’

Waarom-vraag

Caging the dragon is opgesplitst in meerdere werkpakketten. ‘Twee daarvan richten zich op de waarom-vraag’, zegt Kruip. ‘Zo kijken onderzoekers in de stollingslaboratoria van de UMC’s en Sanquin nauwkeurig naar de bloedstolling bij COVID-19-patiënten met of zonder trombose. Zijn er verschillen als het gaat om bloedplaatjes en stollingseiwitten? En hoe anders is de bloedstolling eigenlijk als je COVID-19-patiënten vergelijkt met gezonde mensen of mensen met griep?’

Het tweede werkpakket draait om de invloed van geïnfecteerde cellen op de bloedstolling. ‘Prof. Eric van Gorp leidt dit onderzoek in het Viroscience-lab van het Erasmus MC. Hij gebruikt hiervoor afgenomen lichaamsmateriaal van ernstig zieke COVID-19-patiënten met en zonder trombose. Daarnaast worden ook bloedstolsels van overleden patiënten onderzocht. Hoe verstoort het virus de bloedstolling precies? Of ontstaan de stollingsproblemen misschien indirect, bijvoorbeeld doordat de binnenbekleding van de bloedvaatjes sterk reageert op de ontstekingsreactie van het afweersysteem?’

‘Een logische gedachte is dat het preventief geven van meer antistollingsmedicatie zal helpen om trombose bij COVID-19-patiënten tegen te gaan. Maar of dat echt werkt, weet je alleen wanneer je het onderzoekt’,

Voorkómen van trombose

Naast deze twee waarom-werkpakketten telt Caging the dragon ook drie werkpakketten die gericht zijn op het voorkómen van trombose bij COVID-19. ‘Een logische gedachte is dat het preventief geven van meer antistollingsmedicatie zal helpen om trombose bij COVID-19-patiënten tegen te gaan. Maar of dat echt werkt, weet je alleen wanneer je het onderzoekt’, merkt Kruip op. Dat kan bijvoorbeeld via gerandomiseerde studies: geef de ene helft van de patiënten een normale preventieve dosis, zoals voor veel aandoeningen gebruikelijk, en de andere helft een (hogere) behandeldosering. Voor zulke gerandomiseerde studies werkt het ZonMw-consortium nauw samen met het REMAP-CAP-platform.

Klaar voor een pandemie

‘REMAP-CAP werd al in 2014 opgezet, vlak na de Mexicaanse griep’, vertelt intensivist dr. Lennie Derde (UMC Utrecht). ‘Ons doel was voorbereid te zijn op een volgende pandemie, zodat we direct onderzoek naar de beste behandelstrategie zouden kunnen uitrollen. Denk aan behandeling met virusremmers, antistolling en andere medicijnen.’ Na de komst van het SARS-CoV-2-virus verschenen al snel publicaties waaruit bleek dat COVID-19-patiënten buitensporig vaak trombose ontwikkelden. ‘In de voorlopige COVID-19-leidraad die was opgesteld werd daarom meteen geadviseerd antistolling te geven aan patiënten’, zegt internist-vasculair geneeskundige prof. Saskia Middeldorp (Radboudumc). ‘Maar er waren dringend gerandomiseerde studies nodig om dat advies te onderbouwen.’

2000 patiënten

Middeldorp was in die begintijd betrokken bij Britse en Canadese initiatieven om zulke studies op te zetten. ‘We hebben wel even getwijfeld of we het kant-en-klare platform van REMAP-CAP zouden gebruiken, mee zouden doen met een ander internationaal onderzoek, of toch een eigen studie zouden starten waarin we alle studiedetails precies zo konden invullen zoals wij dat het liefst wilden’, herinnert ze zich. ‘Maar mede op advies van ZonMw kozen we uiteindelijk voor REMAP-CAP.’ Dat bleek achteraf een goede keuze. Derde: ‘Alleen al in de maanden november en december includeerden we in totaal bijna 2000 patiënten. Dat hadden we niet gered in een volledig nieuw opgezette studie.’

Ego’s opzij schuiven

De REMAP-CAP-onderzoekers werken nauw samen met Amerikaanse en Canadese collega’s van de ACTIVE4-trial en de ATTACC-trial. ‘We gebruiken dezelfde inclusiecriteria, richten ons op dezelfde eindpunten en delen onze data’, aldus Derde. ‘Dat doen we omdat we op die manier het snelst tot nieuwe inzichten kunnen komen om patiënten te helpen.’ Middeldorp: ‘Het is mooi om te zien hoe de onderzoekers van REMAP-CAP en de andere studies hun ego’s opzij hebben geschoven. Want als je samenwerkt, dan komt nu eenmaal niet iedereen voortdurend in de spotlights te staan. Voor wetenschappers is dat lastig, want organisaties rekenen hun wetenschappers daar wél op af. Wat mij betreft zouden universiteiten zulke beoordelingscriteria, bijvoorbeeld dat je als eerste of laatste auteur op een publicatie staat, eens moeten heroverwegen. Dan krijgen vruchtbare samenwerkingsverbanden veel meer kans om op te bloeien.’

'Uit tussentijdse analyses is gebleken dat patiënten op verpleegafdelingen met meer dan 99% zekerheid baat hebben bij een hogere dosis antistolling, terwijl IC-patiënten niet beter af zijn bij meer antistolling en er mogelijk zelfs schade van ondervinden.'

Baat bij antistolling?

De gerandomiseerde REMAP-CAP-studie naar het voorkómen van trombose bij COVID-patiënten op verpleegafdelingen en op de IC gebruiken een bijzondere methodiek. ‘We hanteren zogeheten Bayesiaanse statistiek’, vertelt Derde. ‘Dat betekent dat je niet van tevoren bepaalt hoeveel mensen je wilt includeren voordat je je conclusies trekt, maar regelmatig tussentijdse analyses uitvoert op de tot dan toe verzamelde data. Zodra blijkt dat een onderzoeksresultaat zeker genoeg is, is dat studieonderdeel voltooid. Zo includeer je nooit meer mensen dan nodig.’ Hier is voor gekozen omdat de pandemie noopte tot het snel delen van informatie. Zo is uit tussentijdse analyses gebleken dat patiënten op verpleegafdelingen met meer dan 99% zekerheid baat hebben bij een hogere dosis antistolling, terwijl IC-patiënten niet beter af zijn bij meer antistolling en er mogelijk zelfs schade van ondervinden.

‘Vanwege de urgentie delen we alle bevindingen zo snel mogelijk. Die transparantie is mooi maar heeft voor dokters en wetenschappers ook nadelen. Je deelt namelijk al resultaten voordat je het hele verhaal compleet hebt. En de implementatie ligt ook moeilijk: een behandelleidraad kan bijvoorbeeld niet worden aangepast voordat de hele wetenschappelijke analyse rond is, maar patiënten horen er wel over in de media en vragen waarom hun behandeling nog niet wordt aangepast.’

Hartpatiënten

Behalve met gerandomiseerde studies zijn er ook andere manieren om te achterhalen welke effecten verschillende vormen van antistollingsbeleid hebben op het ontstaan van trombose bij COVID-19-patiënten. ‘Zo werken we ook samen met CAPACITY, een studie vanuit het UMC Utrecht gericht op de gevolgen van COVID-19 bij hartpatiënten’, noemt Kruip. ‘Een van hun uitkomstmaten – longembolie – is voor ons interessant, omdat een longembolie trombose in de longen is. Door te kijken hoe vaak COVID-19-patiënten in een bepaald ziekenhuis longembolie krijgen en dat te relateren aan het algemene ziekenhuisprotocol voor antistolling dat dat specifieke ziekenhuis hanteert, kun je mogelijk nieuwe verbanden vinden. Zonder dat je daarvoor op individueel niveau naar patiënten hoeft te kijken.’

Trombosedienst en verpleeghuizen

Ook een samenwerking met  trombosediensten maakt gebruik van zo’n slimme omweg. ‘De trombosedienst ziet veel patiënten die bijvoorbeeld vanwege een verhoogd cardiovasculair risico antistolling gebruiken’, licht Kruip toe. ‘Wij willen weten: als je al antistolling slikt, maakt dat dan uit voor je prognose als je COVID-19 krijgt?’ De onderzoekers zullen daarvoor de oversterfte in de groep antistollingsgebruikers vergelijken met die in de algemene populatie. ‘Dezelfde truc passen we ook toe op een grote dataset van verpleeghuizen, gecombineerd met gegevens van een grote apothekersgroep die medicijnen levert aan die verpleeghuizen. We willen dan zien of de sterfte hoger is onder verpleeghuispatiënten die al dan niet bloedverdunners slikken.’

‘Verpleegkundigen en artsen hadden de indruk dat COVID-19-patiënten tijdens de tweede golf minder vaak trombose kregen dan in de eerste golf. Maar toen we in acht ziekenhuizen nauwkeurig gingen tellen, bleek dat niet het geval: er trad nog even vaak trombose op. De sterfte aan COVID-19 was wel lager.'

Niet minder vaak trombose in tweede golf

Met de zojuist beschreven indirecte benaderingen kan alleen de harde uitkomstmaat sterfte in verband worden gebracht met het gebruik van antistolling: meer data zijn er simpelweg niet. ‘Maar we verzamelen óók gegevens van individuele COVID-19-patiënten uit 47 ziekenhuizen’, zegt Kruip. ‘Bij hen kunnen we veel meer details inzien: welke patiënt heeft welke antistolling gekregen, in welke dosis en hoe lang? Lag de patiënt toen op de IC of op de verpleegafdeling? En kreeg hij wel of niet een trombose? Met zulke data hopen we een voorspelmodel te ontwikkelen. Maar dat zal nog wat tijd kosten.’

Toch zijn er al wel voorlopige bevindingen te melden. ‘Verpleegkundigen en artsen hadden de indruk dat COVID-19-patiënten tijdens de tweede golf minder vaak trombose kregen dan in de eerste golf. Maar toen we in acht ziekenhuizen nauwkeurig gingen tellen, bleek dat niet het geval: er trad nog even vaak trombose op. De sterfte aan COVID-19 was wel lager, waarschijnlijk doordat we beter weten hoe we deze patiënten moeten behandelen.’

Langetermijngevolgen

Het laatste werkpakket van Caging the dragon richt zich op de langetermijngevolgen van trombose bij COVID-19. ‘Mogelijk zijn patiënten die beide hebben slechter af dan patiënten met het een óf het ander’, legt Kruip uit. ‘Het zou bijvoorbeeld kunnen dat COVID-19-patiënten na een longembolie vaker complicaties krijgen doordat hun longen al door COVID-19 beschadigd zijn. We vragen de ziekenhuizen die deelnemen aan onze studies daarom om niet alleen data van tijdens de ziekenhuisopname, maar ook van de nazorgpoli met ons te delen.  Voor trombosepatiënten zonder COVID-19 zijn al heel veel data beschikbaar. Die kunnen we gaan vergelijken met de follow-up-data van mensen die COVID-19 én trombose hadden, of alleen COVID-19.’ Tot slot benadrukt Kruip de kracht van een grote diversiteit aan expertise binnen het consortium. ‘Door met andere organisaties en consortia op te trekken en de handen ineen te slaan, bereiken we het meest.’


In 2020 zijn 235 projecten gehonoreerd binnen het COVID-19 programma. Dit onderzoek valt onder aandachtsgebied 1 diagnostiek en behandeling. Wilt u meer informatie over dit project? Het project staat onder nummer 10430012010004 op de ZonMw-website; nieuwe resultaten en ontwikkelingen worden hier vermeld. Bekijk de pagina onderzoek naar corona en COVID-19 voor meer informatie over lopende en afgeronde COVID-19-projecten. 

Redactie: Diana de Veld
Beeld: Egied Simons
Eindredactie: ZonMw

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: Onderkant website