De aan- of afwezigheid van het suikermolecuul fucose op antistoffen tegen SARS-CoV-2 bepaalt hoe hevig het immuunsysteem reageert op de infectie. Dat ontdekten dr. Gestur Vidarsson (Sanquin) en collega’s in hun door ZonMw gefinancierde onderzoek.

‘Bij alle patiënten die een ernstige vorm van COVID-19 doormaken, blijkt deze schakelaar aan te staan. Daardoor krijgen zij een hevige immuunrespons. Bij patiënten met milde COVID-19-klachten staat de schakelaar juist uit.’ De bevindingen, die gepubliceerd werden in Science, zijn onder meer relevant voor het behandelen van COVID-19 met antistoffen van donoren én voor vaccinatie.

Als een persoon besmet raakt met een virus, maakt het immuunsysteem na enige tijd antistoffen aan om dat virus te bestrijden. Deze antistoffen bestaan uit eiwitten waaraan op bepaalde plaatsen suikerbomen hangen, bestaande uit suikers als mannose, galactose en fucose. ‘Die suikerboompjes zijn heel gestructureerd opgebouwd en kunnen verschillend zijn samengesteld’, zegt immunoloog dr. Gestur Vidarsson (Sanquin). ‘Het onderzoeken ervan is veel lastiger dan bijvoorbeeld DNA-sequencing. Er zijn maar een paar labs in de wereld die het kunnen. Wij werken hiervoor samen met prof. Manfred Wührer van het Leids Universitair Medisch Centrum.’

Portretfoto Gestur Vidarsson
Immunoloog dr. Gestur Vidarsson (Sanquin)

Aan/uit-schakelaar

Vidarsson kwam de belangrijke rol van een van deze suikers aan antistoffen, fucose, twaalf jaar geleden op het spoor. Hij deed onderzoek naar ziekten waarbij vrouwen antistoffen aanmaken tegen hun ongeboren kind.

‘Een bekend voorbeeld daarvan is rhesusziekte’, vertelt hij. ‘Bij de diagnostiek kun je zoeken naar antistoffen. Maar het gekke is: de hoeveelheid antistoffen die je aantreft, zegt niets over de ernst van de ziekte! We begrepen niet hoe dat kwam.’ De onderzoekers ontdekten dat iets anders er veel meer toe deed, namelijk of de antistioffen fucose bevatten of niet. ‘Bij ernstige ziekte bleek er relatief weinig fucose aanwezig in de antistoffen. Bij milde gevallen hing er wél veel fucose aan de suikerboom. Met andere woorden: een gebrek aan fucose in de antistoffen zet het immuunsysteem in overdrive. Het is bijna een soort aan/uit-schakelaar voor de afweerreactie.’

Vreemde eiwitten op de cel

Rond diezelfde tijd verschenen toevallig twee studies die eveneens antistoffen zonder fucose ontdekten, namelijk bij hiv- en bij dengue-infecties.

‘Tot dan toe ging men er vanuit dat antistoffen altijd fucose bevatten, maar dat bleek dus niet het geval.’ Zowel hiv als dengue zijn virussen verpakt in een soort envelop, waardoor ze zich heel goed kunnen verstoppen in cellen van de gastheer. Ze produceren daar vreemde eiwitten die vervolgens op het oppervlak van de cel verschijnen. ‘Wij zagen een parallel met de antistoffen van een moeder tegen haar ongeboren kind: ook in die situatie krijgt het immuunsysteem te maken met vreemde eiwitten die verschijnen op het oppervlak van menselijke cellen. Alleen zijn die eiwitten dan niet afkomstig van een virus, maar van de vader.’

Virussen met en zonder envelop

De onderzoekers vermoedden dat juist doordat vreemde eiwitten zichtbaar worden op een achtergrond van menselijke cellen, er antistoffen zonder fucose ontstaan. Om die hypothese te toetsen, liepen ze stap voor stap allerlei virussen af. ‘We onderzochten antistoffen van patiënten met allerlei verschillende virussen met en zonder envelop. Onze hypothese bleef overeind: alleen bij virussen verpakt in een envelop, die daardoor vreemde eiwitten op gastheercellen produceerden, was er een gebrek aan fucose in de antistoffen van de patiënt.’ In welke mate fucose ontbrak, verschilde sterk per virus en per persoon. De onderzoekers keken ook naar antistoffen die niet door een natuurlijke infectie maar door vaccinatie ontstonden. ‘Ook daar zagen we onze hypothese bevestigd: vaccins op basis van een verzwakt virus, waarbij nog steeds vreemde eiwitten op cellen ontstaan, resulteerden in antistoffen met minder fucose. Maar bij vaccins gebaseerd op losse viruseiwitten, die niet op een achtergrond van eigen cellen verschijnen, zagen we alleen antistoffen mét fucose.’

Rol fucose bij COVID-19

Toen SARS-CoV-2 ten tonele verscheen, namen de onderzoekers dit virus direct mee in hun analyses.

‘Patiënten met COVID-19 zijn in het begin nog niet zo ziek – pas na een dag of tien krijgen sommigen ernstige klachten. Dat is precies het moment waarop het immuunsysteem antistoffen gaat aanmaken. Dus dachten wij: zou fucose misschien een rol spelen?’ Ook SARS-CoV-2 is een virus met envelop, en inderdaad zagen de onderzoekers dat er bij COVID-19 antistoffen zonder fucose kunnen ontstaan. ‘Het bijzondere is: we zagen dit bij bijna alle ernstig zieke patiënten; niet bij mensen met een milde afloop.’

Grote hoeveelheden virus

Bij COVID-19 lijkt een gebrek aan fucose op antistoffen dus ongunstig. Toch is dat niet altijd zo. ‘Bij hiv, ook een virus met envelop, leidt een meer actief immuunsysteem door minder fucose juist tot een betere bescherming’, licht Vidarsson toe. ‘Het hiv-virus houdt zich heel rustig verstopt in de cellen. Extra slagkracht van het immuunsysteem is dan welkom. Maar bij COVID-19 is het virus na een aantal dagen juist in zeer grote hoeveelheden aanwezig, vooral in de longen. Als daar dan zo’n heftige afweerreactie optreedt, loopt het uit de hand. 'Waarom bij de ene patiënt méér antistoffen zonder fucose ontstaan en bij de andere minder of zelfs geen, is nog onbekend. Het is in ieder geval niet zo dat de manier waarop je reageert op één bepaald virus, kan voorspellen hoe je reageert op een ander virus.’

Coronavirus valt longcellen aan

Therapie met antistoffen

De bevindingen kunnen relevant zijn voor COVID-19-behandelingen waarbij zieke patiënten antistoffen krijgen van ex-COVID-19-patiënten. ‘Wil je dan antistoffen met of zonder fucose geven? Want dat laatste is wellicht minder veilig als het leidt tot een overdreven reactie van het immuunsysteem.’ Vidarsson wil dit verder onderzoeken. ‘We hebben al wel gezien dat als ernstig zieke COVID-19-patiënten herstellen, hun antistoffen in de loop van enkele weken meer fucose bevatten. De kans is dus groot dat donoren tegen de tijd dat ze bij de bloedbank komen, weer antistoffen met een normale mate van fucose hebben.’

Verband met vaccins

Ook voor vaccins zijn de nieuwe inzichten relevant. ‘Antistoffen met weinig fucose kunnen ontstaan wanneer het immuunsysteem vreemde eiwitten ziet op eigen cellen. Toevallig is dat precies wat er gebeurt bij toediening van mRNA-vaccins en vectorvaccins tegen SARS-CoV-2: cellen van de gevaccineerde persoon gaan eiwitten van het virus produceren.’ In theorie zijn dus alle ingrediënten aanwezig om antistoffen met weinig fucose op te wekken. ‘We verzamelen nu samen met Amsterdam UMC bloedsamples van gevaccineerde zorgmedewerkers na de eerste en tweede prik. Zien we dan veel of weinig fucose? En wat betekent dat voor de immuunrespons?’ De bloedsamples zijn bijna compleet en binnen enkele weken start de analyse. ‘We kunnen nog niets zeggen over de uitkomsten, maar één ding is zeker: deze vaccins zijn de best beschermende vaccins ooit. Als de vaccins inderdaad antistoffen met weinig fucose opwekken, dan verklaart dat misschien wel waarom die bescherming zo hoog is. Want als iemand net wat virus binnenkrijgt, kan een sterke afweerreactie juist gunstig uitpakken.’


Dit onderzoek is binnen het COVID-19 programma gefinacierd vanuit de subsidieregeling van aandachtsgebied 1 gericht op diagnostiek en behandeling. Wilt u dit project verder volgen? Het project staat onder nummer 10430012010021 op de ZonMw website; nieuwe resultaten en ontwikkelingen worden hier vermeld. Bekijk de pagina onderzoek naar corona en COVID-19 voor meer informatie over lopende en afgeronde COVID-19-projecten. 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: Onderkant website